Equipe NACRe 42 : PROTéine HomEOSTAsie-SIgnalisation-Stress (Proteostasis)

Lydie Combaret, responsable de l’équipe

Equipe Proteostasis
Unité de Nutrition Humaine
INRAE centre de Clermont-Ferrand - Theix
63122 Saint-Genès Champanelle

Correspondante NACRe : Anne-Catherine Maurin

Approche spécifique de la thématique

Comme d’autres situations pathologiques associées à une inflammation systémique, la progression du cancer s’accompagne souvent du syndrome métabolique de cachexie. Dans les stades avancés, la cachexie se caractérise par la perte irréversible de masse maigre, notamment liée au surcroît de dégradation protéique dans les muscles striés afin de faire face aux besoins accrus d’AA pour la réponse immunitaire, entraînant un état de faiblesse général qui réduit la tolérance et la réponse aux traitements. Nos travaux visent (1) à définir des stratégies d’intervention en lien avec le métabolisme des AA, pharmacologiques et/ou nutritionnelles, qui viendraient compléter les traitements actuels afin de (i) ralentir le développement de la tumeur et/ou des métastases et (ii) prévenir et/ou traiter la cachexie, (2) à diagnostiquer précocement la progression vers un état cachectique.

1- Compréhension des mécanismes d’adaptation métabolique de l’hôte
Notre but est de caractériser les mécanismes précoces impliqués dans le remodelage du métabolisme des protéines et des AA dans les tissus de l’hôte, en réponse à la présence de la tumeur et aux traitements, et d’explorer la possibilité de cibler ces mécanismes dans l’objectif de contrer la progression vers l’état cachectique.
Collaborations : L. Bindels, Louvain Drug Research Institute, Université catholique de Louvain; M. Bonnet, Unité M2iSH, Université Clermont-Auvergne.

2- Identification de marqueurs de diagnostic précoce de l’atrophie musculaire
Nos recherches visent à identifier des biomarqueurs sanguins permettant de diagnostiquer précocement la progression vers un état cachectique, un enjeu médical majeur car lorsque l’atrophie est installée, il est très difficile de la contrecarrer.
Collaborations : Pr. T. Walter, Service d'Oncologie Médicale et Hépato-gastroentérologie, Hospices Civils de Lyon ; B. Gibert, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon, INSERM U1052-CNRS UMR5286.

3- Recherche de traitements contre la cachexie
Notre but est de trouver des traitements permettant de contrer la cachexie précoce ou avancée. Nos travaux visent notamment à rechercher des molécules ciblant l’interface d’un couple MuRF1-E2 du système protéolytique ubiquitine protéasome, afin de limiter les effets secondaires liés à une inhibition totale de MuRF1.
Collaborations : C. Taillefumier, Institut de Chimie de Clermont-Ferrand, UMR CNRS 6296 ; J. Henri, Biologie Computationnelle et Quantitative, Sorbonne Université ; J. Fielitz, Greifswald University Hospital (Allemagne).

4- Développement de stratégies anti-tumorales innovantes
Notre objectif est de mettre au point une approche thérapeutique innovante en utilisant notre expertise de la voie de signalisation GCN2/ATF4, du métabolisme des AA et de la nutrition protéique. En particulier, nous développons actuellement NUTRIREG (création d'une startup en 2019), un système innovant de contrôle de l'expression d’un transgène thérapeutique par la nutrition (consommation d’un régime présentant un déficit en un AA indispensable) via la voie de signalisation GCN2-ATF4, destiné à la thérapie génique (Chaveroux et al., Nat Biotechnol 2016).
Collaborations : (i) M. Jary et D. Pezet du Service de chirurgie et oncologie digestives du CHU de Clermont-Ferrand, et E. Limagne et F. Ghiringhelli du Centre de Recherche INSERM LNC-UMR1231 à Dijon, concernant le traitement des métastases hépatiques du cancer colorectal. (ii) J.O. Bay et A. Dougé du service de thérapie cellulaire et hématologie clinique du CHU de Clermont-Ferrand, et P.-O. Rouzaire de l’équipe CHELTER-CHU-UCA concernant l’Immunothérapie cellulaire.

Pour en savoir plus :
https://unh.clermont.hub.inrae.fr/notre-unite/les-equipes/proteostasis 

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

Dans des journaux scientifiques internationaux

• Chaouki, G., Parry, L., Vituret, C., Jousse, C., Leremboure, M., Bourgne, C., Mosoni, L., Delorme, Y., Djelloul-Mazouz, M., Hermet, J., et al. (2025). Pre-cachectic changes in amino acid homeostasis precede activation of eIF2α signaling in the liver at the onset of C26 cancer-induced cachexia. iScience 28. [Résumé PubMed PMID 40124481]
• Dougé, A., Cueff, G., Keime, C., Carraro, V., Jousse, C., Rouzaire, P., and Bruhat, A. (2025). Transcriptomic analysis of human primary T cells after short-term leucine-deprivation and evaluation of kinase GCN2’s role in regulating differential gene expression. PLoS One 20, e0317505. [Résumé PubMed PMID 39965008]
• Claustre, A., Malige, M., Macheton, M., Combaret, L., Lefai, E., Fafournoux, P., Taillandier, D., Henri, J., and Polge, C. (2025). Structure predictions of MuRF1-UBE2 complexes identify amino acid residues governing interaction selectivity for each MuRF1-E2 pair. FEBS J. [Résumé PubMed PMID 39930652]
• Mosoni, L., Germond, A., Coudy-Gandilhon, C., Malige, M., Claustre, A., Delabrise, C., Djelloul-Mazouz, M., Delorme, Y., Hermet, J., Fafournoux, P., et al. (2024). Knockout of the Muscle-Specific E3 Ligase MuRF1 Affects Liver Lipid Metabolism upon Dexamethasone Treatment in Mice. ACS Omega 9, 45610–45623. [Résumé PubMed PMID 39554453]
• Dougé, A., Vituret, C., Carraro, V., Parry, L., Coudy-Gandilhon, C., Lemal, R., Combaret, L., Maurin, A.-C., Averous, J., Jousse, C., et al. (2024). Temporal regulation of transgene expression controlled by amino acid availability in human T cells. HLA 103, e15252. [Résumé PubMed PMID 37848366]
• Polge, C., Cabantous, S., and Taillandier, D. (2024). Tripartite Split-GFP for High Throughput Screening of Small Molecules: A Powerful Strategy for Targeting Transient/Labile Interactors like E2-E3 Ubiquitination Enzymes. Chembiochem 25, e202300723. [Résumé PubMed PMID 38088048]
• Maurin, A.-C., Parry, L., B’chir, W., Carraro, V., Coudy-Gandilhon, C., Chaouki, G., Chaveroux, C., Mordier, S., Martinie, B., Reinhardt, V., et al. (2022). GCN2 upregulates autophagy in response to short-term deprivation of a single essential amino acid. Autophagy Reports 1, 119–142. DOI : https://doi.org/10.1080/27694127.2022.2049045
• Cussonneau, L., Coudy-Gandilhon, C., Deval, C., Chaouki, G., Djelloul-Mazouz, M., Delorme, Y., Hermet, J., Gauquelin-Koch, G., Polge, C., Taillandier, D., et al. (2022). Induction of ATF4-Regulated Atrogenes Is Uncoupled from Muscle Atrophy during Disuse in Halofuginone-Treated Mice and in Hibernating Brown Bears. Int J Mol Sci 24, 621. [Résumé PubMed PMID 3661406]
• Carraro, V., Combaret, L., Coudy-Gandilhon, C., Parry, L., Averous, J., Maurin, A.-C., Jousse, C., Voyard, G., Fafournoux, P., Papet, I., et al. (2022). Activation of the eIF2α-ATF4 Pathway by Chronic Paracetamol Treatment Is Prevented by Dietary Supplementation with Cysteine. Int J Mol Sci 23, 7196. [Résumé PubMed PMID 35806203]
• Peris-Moreno, D., Malige, M., Claustre, A., Armani, A., Coudy-Gandilhon, C., Deval, C., Béchet, D., Fafournoux, P., Sandri, M., Combaret, L., et al. (2021). UBE2L3, a Partner of MuRF1/TRIM63, Is Involved in the Degradation of Myofibrillar Actin and Myosin. Cells 10, 1974. [Résumé PubMed PMID 34440743]
• Peris-Moreno, D., Cussonneau, L., Combaret, L., Polge, C., and Taillandier, D. (2021). Ubiquitin Ligases at the Heart of Skeletal Muscle Atrophy Control. Molecules 26, 407. [Résumé PubMed PMID 33466753]
• Aniort, J., Stella, A., Philipponnet, C., Poyet, A., Polge, C., Claustre, A., Combaret, L., Béchet, D., Attaix, D., Boisgard, S., et al. (2019). Muscle wasting in patients with end-stage renal disease or early-stage lung cancer: common mechanisms at work. J Cachexia Sarcopenia Muscle 10, 323–337. [Résumé PubMed PMID 30697967]