Dr Fabienne GUILLAUMOND, CRCN INSERM

Parc Scientifique de Luminy
Case 915, 163 avenue de Luminy
13288 Marseille Cedex 09

Correspondant NACRe : Fabienne Guillaumond

Approche spécifique de la thématique

Les adénocarcinomes canalaires pancréatiques (ADKp) sont les tumeurs les plus fréquentes du pancréas. Elles sont extrêmement agressives et le pronostic des patients est très sombre : un taux de survie à 5 ans de 11 % et une médiane de survie de 6 mois après diagnostic. Ce cancer est diagnostiqué à un stade avancé voire métastatique, la chirurgie seul traitement curatif est possible chez seulement 20% des patients et il très résistant aux chimiothérapies. L'ADKp se caractérise par une forte réaction stromale survenant lors de la progression tumorale pancréatique réduisant la vascularisation tumorale et par conséquent l'apport en nutriments et en oxygène au niveau des cellules tumorales. En réponse à ces contraintes du microenvironnement, les cellules tumorales activent des voies métaboliques spécifiques de cette tumeur afin de satisfaire leurs besoins en biomasse et en énergie, essentiels à leur survie, prolifération et dissémination métastatique.

Les principaux axes de recherche développés par S. Vasseur, F. Guillaumond et I. Crenon au sein de l'équipe DISARM visent à 1/ élucider la reprogrammation métabolique des tumeurs primaires et métastatiques, le dialogue métabolique entre d'une part les cellules stromales, et/ou la matrice extracellulaire et d'autre part les cellules tumorales; ainsi que l'adaptation métabolique qui confère aux cellules tumorales une résistance aux chimiothérapies, et 2/ développer des outils de thérapie métabolique de l'ADKp. Les modèles d'études de ces remaniements métaboliques sont : des souris transgéniques développant de manière spontanée des tumeurs pancréatiques et présentant un syndrome cachectique associé, et des souris syngéniques greffées en intra-splénique ou intra-hépatique avec des cellules tumorales pancréatiques pour l'étude des métastases hépatiques.

Nos centres d'intérêt s’intègrent dans la thématique « Nutrition et Cancer » car elles visent à décrypter les adaptations métaboliques des cellules tumorales, y compris l'utilisation des nutriments qu'elles puisent dans le microenvironnement proche (i.e. microenvironnement tumoral) et distant (tissus métaboliques de l'hôte. En effet, les patients atteint d'ADKp présentent un syndrome cachectique sévère et dans la plupart des cas irréversible. Cette cachexie sévère impacte directement le statut de performance des patients et impose une diminution des doses de chimiothérapies administrées à ces patients réduisant ainsi leurs chances de survie. Une meilleure compréhension du dialogue métabolique qui existe entre la tumeur pancréatique et les tissus métaboliques de l’hôte, permettra l'identification de nouvelles pistes thérapeutiques pour ralentir la progression de la cachexie vers un stade irréversible.

Au cours de ces dernières années, nos travaux ont permis de démontré que le microenvironnement tumoral hypoxique et appauvri en nutriments favorise la survie des cellules tumorales les plus agressives, (PMID: 23407165). Pour satisfaire leurs besoins en biomasse et en énergie, les cellules tumorales puisent les protéines extracellulaires par le processus de macropinocytose (PMID: 28685754) et sont également très dépendantes des lipoprotéines LDL, riches en cholestérol (PMID: 25675507). Cette dernière caractéristique permet l'adressage spécifique d'agents d'imagerie ou de thérapie dans l'ADKp (PMID: 34413441). Récemment, nous avons démontré que les cellules tumorales pancréatiques activent le catabolisme de la leucine et des corps cétoniques (i.e. β-hydroxybutyrate (βOHB). HMGCL, situé à l'interface de ces deux voies cataboliques, a été identifié comme une cible métabolique dont l'inhibition limite la progression de l'ADKp, et le produit de la réaction qu'elle catalyse, le βOHB favorise promeut la formation des métastases hépatiques (PMID: 35307861).

Pour en savoir plus
https://www.crcm-marseille.fr/equipes/equipes-de-recherche/dialogue-cellules-stromales-tumorales-et-reprogrammation-metabolique-dans-les-cancers-du-pancreas/

Publications récentes dans la thématique Nutrition et Cancer

Dans des journaux scientifiques internationaux

• Reyes-Castellanos G, Abdel Hadi N, Gallardo-Arriaga S, Masoud R, Garcia J, Lac S, El Kaoutari A, Gicquel T, Planque M, Fendt SM, Linares LK, Gayet O, et al. Combining the antianginal drug perhexiline with chemotherapy induces complete pancreatic cancer regression in vivo. iScience. 2023 May 19;26(6):106899. [Résumé Pubmed PMID: 37305702]
   
• Gouirand V, Gicquel T, Lien EC, Jaune-Pons E, Da Costa Q, Finetti P, Metay E, Duluc C, Mayers JR, Audebert S, Camoin L, Borge L, et al. Ketogenic HMG-CoA lyase and its product β-hydroxybutyrate promote pancreatic cancer progression. EMBO J. 2022 May 2;41(9):e110466. [Résumé Pubmed PMID: 35307861]
   
• Lipids in cancer: a global view of the contribution of lipid pathways to metastatic formation and treatment resistance. Vasseur S, Guillaumond F. Oncogenesis. 2022 Aug 9;11(1):46. [Résumé Pubmed PMID: 35945203]
   
• Acier A, Godard M, Gassiot F, Finetti P, Rubis M, Nowak J, Bertucci F, Iovanna JL, Tomasini R, Lécorché P, Jacquot G, Khrestchatisky M, et al. LDL receptor-peptide conjugate as in vivo tool for specific targeting of pancreatic ductal adenocarcinoma. Commun Biol. 2021 Aug 19;4(1):987. [Résumé Pubmed PMID: 34413441]
   
• Jaune-Pons E, Vasseur S. Role of amino acids in regulation of ROS balance in cancer. Arch Biochem Biophys. 2020 Aug 15;689:108438. [Résumé Pubmed PMID 32497547]
   
• Gouirand V, Guillaumond F, Vasseur S. Influence of the Tumor Microenvironment on Cancer Cells Metabolic Reprogramming. Front Oncol. 2018 Apr 19;8:117. [Résumé Pubmed PMID 29725585]
   
• Gouirand V, Vasseur S. Fountain of youth of pancreatic cancer cells: the extracellular matrix. Cell Death Discov. 2018 Jan 10;4:1. [Résumé Pubmed PMID: 29531798]

Dans des journaux scientifiques francophones

• Guillaumond F, Vasseur S. Nutrients and cancer: Allies or enemies. Cahiers de Nutrition et de Diététique Volume 55, Issue 6, December 2020, Pages 276-94. [URL https://www-sciencedirect-com.proxy.insermbiblio.inist.fr/science/article/pii/S0007996020301334]